LSD var fyrst búið til af svissneska efnafræðingnum Albert Hofmann árið 1938 úr lýsergínsýru með því að nota kornsvepp í tilraun til að þróa nýtt deyfðarlyf. Hofmann uppgötvaði alræmd áhrif þess eftir að hann gleypti óviljandi tiltölulega mikið magn í gegnum húðina. Í kjölfarið vakti LSD sérstakan áhuga á geðlækningum á fimmta áratugnum og snemma á sjöunda áratugnum, þar sem Sandoz dreifði því til vísindamanna til að reyna að finna markaðshæfa notkun.
LSD-hjálpuð sálfræðimeðferð var stunduð á fimmta og sjöunda áratugnum af geðlæknum með vænlegum árangri við að meðhöndla sjúkdóma eins og alkóhólisma. LSD og önnur geðlyf urðu samheiti við mótmenningarhreyfinguna sem leiddi til þess að litið var á LSD sem ógn við bandaríska stjórnsýslu, og í kjölfarið var það útnefnt sem áætlun I efni árið 1968.
